Bercerita di Inggris pada 1884, ketika dunia sedang berada di ambang perubahan besar. Seorang gadis yang baru berulang tahun ke-16 bernama Enola Holmes (Millie Bobby Brown) mendapati bahwa ibunya (Helena Bonham Carter) menghilang secara misterius. Sang ibu hanya meninggalkan berbagai hadiah yang aneh. Ibunya tidak memberikan petunjuk apapun mengenai tujuan dan alasan ia pergi. Setelah menikmati masa kecil yang penuh keceriaan, kini Enola harus berada di bawah asuhan kedua kakaknya, Sherlock (Henry Cavill) dan Mycroft (Sam Claflin), yang tidak terlalu senang dengan keberadaannya. Kakak-kakaknya bahkan bertekad mengirimkan Enola ke sebuah sekolah yang mendidik para perempuan muda. Menolak mengikuti keinginan mereka, Enola pun melarikan diri untuk mencari ibunya di London.