Bercerita Arkeolog Indiana Jones menolak masa pensiunnya untuk berpetualang dan kembali beraksi untuk mencari sebuah artefak legendaris bernama Antikythera misterius yang bisa mengubah takdir sejarah dunia. dia melakukan aksinya tidak sendirian, di dampingi oleh anak perempuan angkatnya, Helena Shaw. Indiana tidak lama menyadari kalau dia dipermaini oleh Jurgen Voller, seorang mantan SS Nazi yang berakhir berkerja sama dengan NASA.